單個或多個基因突變導致了錯誤的蛋白質被編碼，是很多疾病難以用傳統藥物治療的原因。當人類生命“天書”——人類基因組序列被破解，從源頭上調控基因表達從而治愈疾病已經成為人們迫切的期待。

寡核苷酸（oligonucleotide）藥物的問世為許多疾病的治療帶來了希望。寡核苷酸分子能從基因入手，調控蛋白質表達，因此這類藥物成功研發上市拓寬了疾病治療的手段和邊界。許多業界人士預測，寡核苷酸藥物將成為繼小分子藥物和抗體藥物之后第三波新藥研發浪潮。

生命遺傳密碼在DNA-RNA-蛋白質之間的相互流轉早已被揭示，而作用于基因調控的核酸類藥物卻姍姍來遲。由于寡核苷酸分子親水性高，帶負電性，不易透過細胞膜和血腦屏障，且易被核酸酶降解，如何在復雜的體內環境中將有效成分遞送至“目的地”，一度成為寡核苷酸藥物研發的瓶頸。

隨著新型藥物遞送技術的發展，這個困擾產業多年的問題得到了突破。是什么技術突破推動了這波研發浪潮的來臨？浪潮將至，如何才能讓更多寡核苷酸新藥惠及患者？

脂質納米顆粒：突破寡核苷酸藥物遞送技術瓶頸

2018年，全球首款上市的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物通過新型脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle, LNP）技術包裹遞送到肝臟，用于治療遺傳性甲狀腺素介導的淀粉樣變性的多發性神經病。

LNP作為一種新型藥物遞送技術，翻開了寡核苷酸藥物開發的新篇章?？茖W界對脂質納米顆粒用于藥物遞送的探索由來已久，隨著LNP技術的日臻成熟，功能設計日益完善，就像一個可以安全高效遞送寡核苷酸分子的“運載火箭”。LNP通過脂質將寡核苷酸分子封裝，幫助寡核苷酸分子跨越生物屏障，并在特定生理環境中釋放，改善了寡核苷酸分子的遞送和效價。

此外，LNP藥物遞送技術還有望幫助其他進入人體后較為“脆弱”易降解的創新結構分子發揮作用，已經成為眾多創新藥物和疫苗的“幕后功臣”，比如對目前兩款mRNA疫苗的問世也功不可沒。

LNP是如何突破遞送瓶頸的？其存在哪些特殊優勢？仍以寡核苷酸藥物為例，這還要從其進入體內必須突破的三層生物屏障說起。

當寡核苷酸分子進入人體后，第一程是到達靶組織，在這個過程中，它需要躲避血漿和組織中核酸酶的降解以及免疫系統的捕獲，才能順利抵達首個目的地；第二程是要跨膜進入細胞內，因為寡核苷酸分子量較大，且表面帶有負電荷，即使到達靶組織也無法自由通過細胞膜，需要借助“外力”才能進入；最后一關就是溶酶體逃逸，寡核苷酸分子需要在內吞體與溶酶體結合前逃逸，進入細胞質與目標基因結合實現基因調控。

LNP藥物遞送系統是由多種脂質分子組成的復雜結構，脂質分子所帶的正電荷可與帶負電的寡核苷酸分子相互作用，在適當的溶劑系統中快速混合后發生自組合，通過多重工藝參數控制，形成納米級的脂質體顆粒，將寡核苷酸分子封裝在內。不同的脂質組分在寡核苷酸的藥物遞送過程中發揮著不同的作用，是LNP制劑設計所考量的重要因素。

成功封裝后，LNP就像給寡核苷酸分子加上了一層具有多重功能的“保護罩”，可以幫助寡核苷酸藥物躲避免疫系統的捕獲和核酸酶的降解，抵達靶組織。此后，LNP通過其不同功能脂質組分的助力，讓寡核苷酸分子成功實現跨膜以及內吞體逃逸，最終通過基因調控達到治療目的。

寡核苷酸藥物、mRNA疫苗等創新產品的問世帶動全球LNP遞送系統的需求大漲，對于更好、更優質的LNP制劑工藝的期待推動著這一領域的快速進步。

多通道微混合：讓LNP實現高品質規?；a

LNP遞送系統環環相扣的每個研發生產步驟對于最終的藥物治療效果都十分關鍵，脂質種類的選擇、比例、濃度、生成溫度、pH等工藝參數都要經過嚴格優化。即便如此，傳統的LNP多種組分快速混合后自組合的機制依然存在著規?；钠款i，隨著生產規模的放大，可能出現粒度分布、封裝率以及重現率差等問題。

業界期盼高質、穩定、易放大的LNP制劑平臺，以滿足眾多進入臨床乃至商業化階段的寡核苷酸候選藥物工藝需求。藥明康德子公司合全藥業近日宣布，其無菌LNP制劑平臺已正式投入使用。

合全藥業LNP制劑平臺的獨特優勢在于，其將多通道芯片、微混合系統以及復雜制備系統能力融為一體，形成多通道微混合核心技術，對粒度分布、載藥率、包封率等關鍵參數的控制均有顯著優勢。

顧名思義，多通道微混合技術通過將不同LNP基礎組分經由不同的通道，通過微混合器將各通道內含有寡核苷酸分子和各類脂質輔料的各溶劑相進行精細混合，進一步通過控制流量等生產操作參數，從而準確地生產目標粒徑的LNP。

通過自組合形成的LNP實際上是分布在一定粒徑范圍內的混合物，其粒度分布范圍越窄，意味著LNP相對均質性越高。值得一提的是，通過多通道微混合技術生產的LNP，具有優越的粒度分布，其聚合物分散性指數可以控制在小于0.1的狹窄范圍內（PDI＜0.10），這也是對LNP品質進行系統化評價的重要指標之一。

此外，多通道微混合技術有著業界領先的放大性和可重復性，穩定的工藝對于采用LNP作為遞送策略的寡核苷酸藥物的商業化而言意義重大。隨著工藝優化和配方開發，合全藥業無菌脂質納米粒制劑平臺可以為LNP提供各種組裝結構，通過靈活的模塊化平臺技術，能實現不同生產規模的靈活切換，滿足合作伙伴多樣化的需求。

浪潮將至：如何滿足寡核苷酸新藥開發需求

隨著遞藥系統等關鍵技術瓶頸的突破，越來越多創新藥物企業開始涉足寡核苷酸藥物領域。根據iCrowdNewswire發布的寡核苷酸市場分析報告，2019年全球寡核苷酸市場為43億美元，預計到2024年全球寡核苷酸市場將達到82億美元，預測期間的復合年均增長率為13.7%。

如何滿足不斷增長的寡核苷酸藥物開發需求，是整個醫藥行業需要深入挖掘的方向。隨著LNP制劑平臺的啟用，其將與合全藥業的寡核苷酸CRDMO（合同研究、開發及生產組織）平臺充分發揮CMC一體化協同效應，助力合作伙伴突破遞送系統這一關鍵技術瓶頸，為其提供從原料藥到制劑，從藥物發現到商業化生產的一站式服務。

目前，合全藥業已在全球設有12個研發和生產基地，分別位于亞太、北美及歐洲地區，均已通過全球主要監管機構的審計，擁有符合國際標準的質量體系，能為客戶提供更為靈活的供應鏈保障。更重要的是，“一體化，端到端”的CRDMO模式具備獨特的優勢，不同業務模塊能夠高效聯動、高度協同，將傳統“線性”進行的研發環節，改為多條優化的“并行”的推進模式，既幫助創新者有效縮短開發的時間，也避免了項目轉移引發的技術風險，充分發揮原料藥與制劑一體化優勢，為合作伙伴提供從藥物發現到商業化生產的一站式服務。

“隨著創新藥物開發的持續升溫，市場對于高端制劑的需求也快速增長?！彼幟骺档侣撓紫瘓绦泄?、合全藥業首席執行官陳民章博士表示：“合全藥業無菌脂質納米粒制劑平臺將滿足客戶在研發和生產方面的高質量需求，同時，我們也會進一步提升CRDMO平臺的能力和規模，更好地賦能合作伙伴的創新藥物開發，造福廣大病患?！?/p>

所有過往，皆是序章。LNP藥物遞送技術也許只是一個新的開端和起點。我們期待，在全球醫藥健康產業同仁的通力合作下，未來能夠有更多、更好的納米藥物遞送技術問世，助力更多新分子破繭成蝶，成為拯救生命的治療方案。